红军突破湘江封锁线后，不甘心失败的蒋介石在湖南、贵州交界的洪江、芷江、松桃、铜仁、石阡一带又布置了新的口袋阵，集结了20万军队，以逸待劳地等着红军自投罗网。
红军又要面对一次生死劫难，博古、李德仍不吸取血战湘江的残酷教训，依然坚持去湘西，要往火炕里跳。毛泽东对这一有可能导致全军覆没的昏招，大不以为然，建议红军避开重兵，转向敌人力量薄弱的贵州进发，遭到博古、李德的拒绝。王稼祥对博古李德的独裁蛮横做法非常气愤，萌生了把这两个人轰下台，请被排挤的毛泽东主持工作的想法。聂荣臻亦有同感，表示博古、李德等人不行，必须召开一次高级会议改组领导。
距离敌人的口袋越来越近了，毛泽东忧急如焚，对王稼祥、张闻天说，蒋介石明明做好了一个大口袋，“请君入瓮”，司马昭之心，路人皆知，我们还要乖乖地“入瓮”，岂不是傻瓜！湘江血战的悲剧绝不能再重演。
在1934年12月18日的黎平会议上，毛泽东再次提出向贵州行进的正确主张，博古李德还是不同意，王稼祥、张闻天等多数人同意，经过激烈的争论，周恩来采纳了毛泽东的建议。12月底，红军渡过乌江，把国民党的追兵甩在了乌江以东和以南地区，蒋介石的口袋阵不攻自破。
甩开敌人之后，王稼祥和张闻天一致认为，还是毛泽东打仗有办法，应该让毛泽东尽快指挥军事。这一看法逐渐在红军高层传开，大家都希望毛泽东尽早走上军事指挥的一线。
1935年1月2日，红军攻占遵义，老百姓涌上街头，敲锣打鼓地欢迎红军的到来。毛泽东、张闻天等赶紧下马，与群众握手。毛泽东对张闻天说，这是离开苏区以来，老百姓头一次自发迎接我们，是个好兆头。张闻天说，看来遵义是一个风水宝地呀。
1935年1月15日至17日，党中央在这里召开了有20人参加的政治局扩大会议。博古做了关于第五次反围剿失利的会议主报告。针对博古报告认为的第五次反围剿失败的主要原因是敌强我弱，拒不承认指挥错误等问题，毛泽东在发言中一针见血地指出，第五次反围剿失利的主要原因在于博古、李德等人犯了进攻时的冒险主义，防御时的保守主义，突围时的逃跑主义。军事指挥的严重错误使红军陷于了疲于奔命、被动挨打、损失惨重的境地。
毛泽东发言尾音刚落，王稼祥立即向会议提出撤销李德军事的指挥权，毛泽东参与军事指挥。王稼祥的表态是“关键一票”，紧接着朱德表示，如果不改变军事路线和军事领导，再这样下去的话，以后的仗没法子打。参加会议的红军高级将领刘伯承、李富春、聂荣臻、彭德怀等也坚决要求毛泽东参加军事指挥。主持会议的周恩来认为只有改变错误的领导，红军才有希望，革命才能成功，支持毛泽东指挥军事。会后毛泽东说，遵义会议开得好，周恩来起了重要作用。
1月17日，会议投票通过了增选毛泽东为政治局常委、取消博古李德的最高军事指挥权、周恩来、朱德负责军事指挥等一系列重要决议。会后按照常委分工，毛泽东协助周恩来指挥军事。
遵义会议的精神在全体指战员中传达后，广大红军欢欣鼓舞，激动心情难以抑制。刘伯承后来回忆说：“遵义会议的精神传达到部队中，全军振奋，好像拨开重雾，看见了阳光，一切疑虑不满的情绪一扫而光。”担任李德翻译的伍修权写了“舵手一易齐桨橹，革命从此上新途”两句诗，生动形象地表达了全军上下拥护毛泽东的正确领导和党和红军命运从此改观的欣慰之情。
在革命最危急的关头，遵义会议拨正了中国革命的航向，挽救了党，挽救了红军，挽救了中国革命，在党的历史上具有伟大转折意义。毛泽东后来说，中国共产党“真正懂得独立自主是从遵义会议开始的”。习近平总书记指出，遵义会议“确立了毛泽东同志在红军和党中央的领导地位，开始确立了以毛泽东同志为主要代表的马克思主义正确路线在党中央的领导地位，开始形成以毛泽东同志为核心的党中央第一代中央领导集体，这是我们党和革命事业转危为安、不断打开新局面最重要的保证”。
